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阅读 7021 次 历史版本 2个 创建者:自知 (2010/7/20 8:58:08)  最新编辑:小小编辑 (2011/7/1 9:48:09)
多发性骨髓瘤
拼音:duō fā xìng gǔ suǐ liú
英文:multiple myeloma
  中文名称:多发性骨髓瘤
  英文名称:multiple myeloma

  定义:恶性浆细胞瘤。患者体内出现单克隆的异常免疫球蛋白和/或本周蛋白,瘤细胞在骨髓发展,可造成骨质破坏。
  所属学科:免疫学(一级学科) ;免疫病理、临床免疫(二级学科) ;肿瘤免疫(三级学科)

  多发性骨髓瘤,浆细胞异常增生的恶性肿瘤。单克隆恶性浆细胞(即骨髓瘤细胞)的大量增殖,侵犯骨髓与骨质,产生溶骨性改变;并影响骨髓的造血功能,导致贫血与出血。同时还产生大量单克隆免疫球蛋白,影响正常免疫球蛋白的生成,增加患者对细菌病毒的易感性,由于免疫球蛋白或其多肽链亚单位(轻链)由尿中排出,常导致肾功能损害。

  患者自然生存期为两年左右,现代的治疗方法不仅明显改善其症状,并使生存期有所延长,但仍不能根治。1960年以来,发病率明显增多,各国均有报道。美国黑人的发病率约为白人的两倍。其发病率随年龄的增长而上升,60~70岁时,达最高峰。男性患病较女性略多。中国的发病率与美国白人的发病率近似。
  

病因

  
  MM的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示,电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变可能与MM的发病有关。MM在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常,而且接受射线剂量愈高,发病率也愈高,提示电离辐射可诱发本病,其潜伏期较长,有时长达15年以上。据报告化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病,但此类报告大都比较零散,尚缺乏足够令人信服的证据。临床观察到患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤。MM在某些种族(如黑色人种)的发病率高于其他种族,居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同,以及某些家族的发病率显著高于正常人群,这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实,早先有报告EB病毒与人多发性骨髓瘤发病有关,近年来又报道Human Herpes Virus-8(HHV-8)与MM发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关,尚待进一步研究澄清。MM可能有多种染色体畸变及癌基因激活,但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM发病的始动因素,尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、多步骤改变导致的疾病,MM也不例外。

  在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中,发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒,这提示两者存在一定的联系.该病毒编码的白介素-6(IL-6)的同系物.人类IL-6可促进骨髓瘤生长,同时刺激骨的重吸收.此种特殊的细胞来源尚不明了.通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来.对实验动物进行结合电离辐射有时能提高浆细胞瘤的发病率 小鼠生活于无菌环境中 浆细胞瘤的自然发生率减少 在纯种小鼠 腹腔最后内注射矿物油或种植固体塑料导致肉芽肿样炎性反应后 多数动物发生能产生单克隆免疫球蛋白的腹腔内浆细胞瘤;但同样方法在非纯系小鼠则很难引起浆细胞瘤的发生,因此,遗传因素、电离辐射、慢性抗原刺激等均可能与本病的发生有关。

发病机制


  关于骨髓瘤细胞的起源,最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点,认为源于浆细胞的恶变。尔后的免疫学和分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞(pre-B cell)恶变,其根据是MM患者除有单克隆恶变浆细胞外,尚有单克隆淋巴细胞,该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同,早期前B细胞胞质IgM可与抗M蛋白抗体发生特异结合反应。但是,近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征,而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及T细胞表面抗原。还有研究提示T细胞和B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排,某些MM患者的T细胞亚群能和M蛋白发生特异交叉反应。基于上述研究发现,目前认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞——浆细胞特点,但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞(hematopoiesis precursor cell)的恶变。

  至于造血前体细胞发生恶变的机制,目前尚未完全阐明。有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现,90%鼠发生染色体易位,而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC区,形成重组C-MYC(rC-MYC)并得到表达,提示鼠浆细胞瘤与C-MYC有关。在MM患者中已发现有C-MYC基因重排、突变及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27%(18%~47%)初诊MM病例及46%(35%~71%)治疗后MM病例。N-RAS突变可导致瘤细胞缺失IL-6条件下,被其他造血因子激活而增殖并减少凋亡。P21的高水平见于部分MM患者,P2l是癌基因H-RAS的产物,表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表达。在动物试验中,将点突变激活的H-RAS基因植入经EB病毒感染的人B细胞,结果导致B细胞转化为恶性浆细胞,表现出能在半固体培养基上生长,以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征。对MM的染色体研究,虽未发现具有标记性的染色体异常,但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非是随机性的,其中1,14号染色体重排最为常见。其次3,5,7,9,11号染色体的三体性和8,13号染色体的单体性,以及6号染色体长臂缺失。也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及肿瘤坏死因子(TNF)生成增多有关,7号染色体异常与多药耐药基因(MDR1)表达有关,8号染色体异常与C-MYC癌基因激活有关。因此,目前一般认为,放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位,激活癌基因,如点突变激活H-RAS和基因重排,激活C-MYC,导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活,以及癌基因激活与MM发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。

  淋巴因子细胞因子、生长因子、白细胞介素、集落刺激因子与骨髓瘤的关系在近年来受到重视。B细胞的增生、分化、成熟至浆细胞的过程与多种淋巴因子有关:白细胞介素-1(IL-1)可激活IL-2基因表达;IL-2和IL-3促使早期B细胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B细胞,促进B细胞增生;IL-5促使B细胞进一步增生、分化;IL-6刺激B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞;IL-10可促进B细胞向浆细胞分化并直接刺激骨髓瘤细胞增生,但IL-10水平在MM中很低而在浆细胞白血病中显著升高,故推测IL-10与MM的晚期病变有关。其中IL-6受到特别注意,因为无论在体内还是在体外,IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增生,而处于进展期的多发性骨髓瘤患者体内,尤其是骨髓中IL-6水平显著高于正常。有实验证明IL-6可促进BCL-XL表达,抑制瘤细胞凋亡。但是对于IL-6是来自正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌,尚存在着不同意见。有些研究者根据人骨髓瘤细胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6这一现象,提出升高的IL-6可能来自骨髓中单核细胞和间质细胞的旁分泌,而非瘤细胞的自分泌。然而多数研究者认为,尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6,但骨髓瘤细胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反应蛋白(CRP)的水平受IL-6的调节,当IL-6水平升高时,CRP水平也随之升高,故CRP水平可间接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根据多种淋巴因子,尤其是IL-6,是B细胞——浆细胞的生长因子和分化因子,进展性多发性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平异常升高,因而推测IL-6等淋巴因子分泌的调节异常可能与MM的发病有关。基于此点,有人试用IL-6抗体治疗MM,疗效尚待评估。

  溶骨性病变是MM的重要特征之一。目前认为,溶骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起。而是由瘤细胞分泌一些因子激活破骨细胞所致,这些因子包括IL-1、淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子(TNF)以及破骨细胞激活因子(OAF),OAF的活性需经IL-1、淋巴细胞毒素、TNF介导。这些因子能够激活破骨细胞,导致骨质疏松、骨质破坏。另有研究指出,6号染色体长臂缺失可促使TNF、OAF增多,加重溶骨性病变。干扰素γ和肾上腺皮质激素则可抑制这些因子的产生。

  MM的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起:瘤细胞在原发部位骨髓的过度增生,导致骨髓造血功能抑制;瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其他部位,引起受累组织器官的功能障碍:瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关的症状;瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障碍,而过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害,轻链沉积于组织器官造成淀粉样变性损害,而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制,使机体免疫力减低,易招致继发感染。

  MM最常见侵犯骨骼,病变骨的骨小梁破坏,骨髓腔内为灰白色瘤组织所充塞。骨皮质变薄或被腐蚀破坏,骨质变得软而脆,可用刀切开。瘤组织切面呈灰白色胶样,若有出血则呈暗红色。瘤组织可穿透骨皮质,浸润骨膜及周围组织。在显微镜下瘤细胞呈弥漫分布、间质量少,由纤细的纤维组织及薄壁血管组成。小部分肿瘤可有丰富的网状纤维。瘤细胞是不同分化程度的浆细胞,分化好者酷似正常成熟浆细胞,分化差者类似组织细胞,胞体较大,外形不规则,胞质蓝染,核旁空晕不明显,核大且染色质细致,含1或2个核仁。可见双核或多核瘤细胞。也有瘤细胞呈灶性分布者。骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织,也见于肾、肺、心、甲状腺、睾丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。部分病例(8%~15%)的瘤组织及脏器有淀粉样物质沉着,即免疫球蛋白轻链沉着,用刚果红染色,在普通光学显微镜下和旋光显微镜下分别呈示特殊绿色和二色性。用免疫荧光法可鉴定其为轻链。在此种淀粉样物质沉着周围有异物巨细胞反应。常见受累器官为舌、肌肉、消化道、肾、心肌、血管、关节囊及皮肤。
  

分型 

 
  应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量方法,可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同,可将多发性骨髓瘤分为下述8个类型:

  (1)IgG型:其单克隆免疫球蛋白的重链是γ链,轻链是κ链或λ链。IgG型是最常见的MM亚型,约占MM的50%左右。此型具有MM的典型临床表现。此外,正常免疫球蛋白减少在此型尤为显著,继发感染更为常见。

  (2)IgA型:其单克隆免疫球蛋白的重链是α链,轻链是κ链或λ链。IgA型约占MM的15%~20%。除具有MM的一般表现外,尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上,单克隆IgA所形成的M成分常处于α2区而非γ区。

  (3)轻链型:其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链,而重链缺如。此型约占MM的15%~20%。由于轻链的分子量仅23000,远小于血清白蛋白(分子量69000),故在血清蛋白电泳上不出现M成分,必须应用免疫电泳和轻链定量测定,方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链(尿本-周蛋白阳性)。此型瘤细胞常分化较差,增殖迅速,骨骼破坏多见,肾功能损害较重。

  (4)IgD型:其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链,轻链是κ链或λ链。国外报告此型仅占MM的1%~2%。但国内报告此型约占MM的8%~10%,并不少见。此型除具有MM的一般表现外。尚具有发病年龄相对较年轻、髓外浸润、骨质硬化病变相对多见等特点。

  (5)IgM型:其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链,轻链是κ链或λ链。此型少见,仅占MM的1%左右。除具有MM的一般临床表现外,因其分子量较大(分子量950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高,故易发生高黏滞综合征是其特点。

  (6)IgE型:其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链,轻链是κ链或λ链。此型罕见,至今国际上仅有数例报告,国内尚未见有报告。据国外报告,此型患者血清中单克隆IgE可高达45~60g/L,轻链多为λ链,溶骨性病变少见,但外周血中浆细胞增多,可呈现浆细胞白血病的征象。

  (7)双克隆或多克隆型:此型少见,仅占MM的1%以下。双克隆常为单克隆IgM联合单克隆IgG,或单克隆IgM联合单克隆IgA,双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型(κ或λ链),偶为两种轻链即κ链和λ链。双克隆轻链型MM(即单克隆κ链联合单克隆λ链)虽有病例报告,但属罕见。多克隆(三克隆或四克隆)型MM罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆(瘤)细胞的分泌,也可来自两个克隆浆(瘤)细胞的分泌。

  (8)不分泌型:此型约占MM的1%。患者有骨髓中浆(瘤)细胞增生显著、骨痛、骨质破坏、贫血、正常免疫球蛋白减少、易发生感染等MM的典型临床表现。但血清中无M成分,尿中无单克隆轻链(尿本-周蛋白阴性),此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型,前者的瘤细胞不合成免疫球蛋白,后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成,但却不能分泌出来。

  因为MM的分型既和MM的临床诊断有关,也和MM的治疗及预后有关,故当确定MM诊断后,也应明确其分型。
  

分期

  
  沙门等(1970,1973,1975)根据患者所有骨髓瘤细胞在体内与每一瘤细胞在培养中合成 M蛋白的速度,计算出不同阶段该患者全身瘤细胞的总数。根据他们计算的结果,每一骨髓瘤细胞24小时合成M蛋白2.5~35pg(1pg=10-12g),大多数在10~20pg范围。按照分子计算,每一瘤细胞每分钟分泌出Ig5200~87500个分子。他们研究的结果表明,骨髓瘤的生长规律遵照冈珀茨氏曲线。在本病诊断早期,体内瘤细胞总数至少为0.2×1012;只需要再倍增4次,即可达到足以致死的总量,即3×1012。这一致死数量与急性白血病近似。在本病临床期(高平面时期),瘤细胞的倍增时间为 4~6月。瘤细胞数在0.6×1012个/m2以下,M蛋白的合成速度较低,对造血功能与骨骼的新陈代谢影响较小;反之,Ⅲ期的瘤细胞总数在1.2×1012/m2以上,M蛋白合成的速度较高,对造血功能与骨骼的新陈代谢产生明显的影响。
  

临床表现 

 
  起病缓慢,部分患者可长期无症状,但血清蛋白电泳发现有单克隆免疫球蛋白(IG)峰,或尿中轻链阳性,称之为“骨髓瘤前期”,此期可长达3~5年。主要临床表现分为以下两类:
  

骨髓瘤细胞对各组织浸润

  
  ①对骨骼的浸润。最常侵犯的骨骼是颅骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢长骨的近侧端。由于瘤细胞在骨髓腔内无限增殖,导致弥漫性骨质疏松或限性骨质破坏。骨痛是最常见的早期症状,以腰部最为多见,其次为胸骨、肋骨与四肢骨。初起时疼痛可为间发性或游走性,后渐加重而呈持续性。局部有压痛、隆起或波动感;可伴发病理性骨折,经常不在负重部位,常有几处骨折同时发生。 X射线检查可发现典型的多发性溶骨性病变、弥漫性骨质疏松、病理性骨折等,有助诊断。

  ②对骨髓的浸润。瘤细胞在骨髓内大量增殖,引起骨髓象的明显改变。增生减低、活跃或明显活跃。特点是骨髓瘤细胞占10~90%,细胞体积大小不等,直径15~30μm,卵圆形或圆形,胞浆丰富,呈深蓝或亮蓝色,可有空泡,核旁透明区不明显。核圆形或椭圆形,偏于细胞一侧,染色质呈粗网状,含1~2个核仁,大而明显。有时一细胞内可见2~3个细胞核。成熟红细胞常呈钱串状排列。在周围血象中,表现为进行性正常细胞、正常色素型贫血。在涂片中,红细胞呈钱串状。白细胞与血小板计数可正常或偏低,晚期表现为全血细胞减少。

  ③对其他器官的浸润。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身对脊神经根的压迫或对脑和脊髓的浸润、可引起神经痛,感觉异常,甚至瘫痪。由于瘤细胞在全身的浸润,使肝、脾、淋巴结肿大,以肝大为多见。亦可侵及其他脏器,引起相应的临床表现。因骨破坏和骨质吸收,大量钙入血,加之M蛋白与钙结合使结合钙增加,可致高钙血症和尿钙增多。
  

与M蛋白有关的临床表现 

 
  有以下各种表现:

  ①尿蛋白,约40~70%骨髓瘤患者,尿中出现Ig的轻链,称之为本斯·琼斯氏蛋白,系由于瘤细胞合成的Ig分子中轻链多于重链,轻链分子小,可自肾小球滤过而出现在尿中,轻链量少时不易检出,以浓缩尿作电泳则阳性率高。

  ②血沉增速,第1小时增快至100mm以上。

  ③出血倾向,血小板减少以及M蛋白引起的血流滞缓、血管壁损害、血小板与凝血因子功能的障碍,患者常有出血倾向,表现为粘膜渗血、皮肤紫癜,晚期可有内脏或颅内出血,造成严重后果。

  ④肾功能衰竭,由于轻链在肾小管的沉积,高钙血症与高尿酸血症使肾小管重吸收的功能遭受损害,瘤细胞对肾的浸润等原因,慢性肾功能不全是本病显著的特征之一。病程晚期,尿毒症可成为致死的原因。

  ⑤易受感染,正常Ig含量的减低常导致免疫功能障碍。患者常有反复感染,以肺部和尿路感染较为多见。

  ⑥高粘滞度综合征,大量单克隆Ig提高血液粘滞度,使血流迟缓,引起微循环障碍,视网膜、脑、肾等器官尤易受到损伤,引起头晕、视力障碍、手足麻木等症状,严重影响大脑功能时可导致昏迷。本综合征多见于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。

  ⑦雷诺氏现象,部分患者的单克隆Ig是冷沉淀球蛋白,遇冷时球蛋白凝集沉淀,引起微循环障碍,出现手足紫绀、冰冷、麻木或疼痛等现象,遇热后症状缓解。

  ⑧淀粉样变性,少数患者伴发淀粉样变性,淀粉样物质广泛沉积于组织、器官和肿瘤中,引起周围神经、肾、心、肝、脾的病变,导致肝、脾肿大,关节疼痛,神经功能异常等临床表现。

并发症

多发性骨髓瘤临床最为常见的表现症状为骨骼疼痛,骨骼肿物。除了典型的骨骼疼痛外还会有并发症。多发性骨髓瘤的并发症主要是感染、病理性骨折、慢性肾功能不全和出血,这些并发症又是其主要致死原因。
 

诊断和鉴别诊断 

 
  诊断本病的主要依据有:血清蛋白电泳出现M蛋白峰;骨骼X射线检查示多处溶骨性改变;骨髓涂片中找到大量骨髓瘤细胞。若三项中有两项阳性,结合临床表现,即可作出一项诊断。

  多发性骨髓瘤的临床表现多种多样,且多变异型,易与其他疾病混淆,误诊及漏诊发生率较高。因此,制定多发性骨髓瘤的诊断标准有重要的临床意义。多发性骨髓瘤的诊断,需依据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查(重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查)的结果综合分析。当多发性骨髓瘤的诊断确定之后,为了制定正确的治疗策略,还需进一步明确多发性骨髓瘤的分型和临床分期,并评估其预后因素。

  世界卫生组织(WHO)于2001年组织有关专家在审阅、参考已有的各家多发性骨髓瘤诊断标准之后,制定了多发性骨髓瘤(MM)的诊断标准。

WHO诊断MM的标准


  (1)诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准,或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

  (2)主要标准:

  ①骨髓中浆细胞增多(>30%)。
  ②组织活检证实有浆细胞瘤。
  ③M成分:血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。

  (3)次要标准:

  ①骨髓中浆细胞增多(10%~30%)。
  ②M成分存在但水平低于上述水平。
  ③有溶骨性病变。
  ④正常免疫球蛋白减少50%以上:IgG<600mg/dl,IgA<100mg/dl,IgM<50mg/dl。

中国国内MM的诊断标准


  中国的血液学家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准而制定。

  (1)骨髓中浆细胞>15%并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤。

  (2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M成分):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L,IgM>15g/L,或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本-周蛋白)>10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。

  (3)无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。

  符合上述3项或符合(1) (2)或(1) (3)项,即可诊断为MM。但是诊断IgM型MM时,除符合(1)项和(2)项外,尚需具备典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变。只具有(1)项和(3)项者属不分泌型MM,需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型。对仅有(1)和(2)项者(尤其骨髓中无原浆、幼浆细胞者),须除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。

  综观国内、国外制定的MM诊断标准,可以归纳为3个方面:①骨髓中浆细胞异常增生,必须强调不仅是浆细胞数量增多,而且必须有骨髓瘤细胞(原浆、幼浆细胞)出现。因为反应性浆细胞增多症骨髓中浆细胞可能>10%而达到20%~30%,但不会出现骨髓瘤细胞。②血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高。③骨质改变,即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变。符合上述3方面的病变或符合第①+②项或第①+③项病变均可诊断为MM。

诊断评析


  (1)MM是原发于骨髓的恶性肿瘤,因此在骨髓中发现骨髓瘤细胞是诊断MM的基本必备条件。骨髓瘤细胞是恶变的浆细胞,在形态上不同于正常成熟的浆细胞,而与原始或幼稚浆细胞相似。骨髓中正常成熟浆细胞增多见于多种疾病(参见鉴别诊断),但出现骨髓瘤细胞则仅见于MM。因此,不能仅仅依据骨髓中浆细胞增多作为诊断MM的依据,而必须找到骨髓瘤细胞方可作为诊断依据。

  (2)单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的出现是MM的特点之一,但并非MM所特有,因为其他疾病(参见鉴别诊断)也可伴有单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链。此外,MM的不分泌型在血清中不出现单克隆免疫球蛋白或其轻链。因此,单克隆免疫球蛋白或其轻链的出现是MM的重要特点和诊断依据,但不能仅仅依据此项确诊或排除MM。

  关于单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的检测,仅仅依赖血清蛋白电泳是不够的。因为轻链分子量远小于白蛋白,在血清蛋白电泳上泳动速度快于白蛋白而逸出电泳胶外故不会出现“M”带。IgD和IgE在血清中含量极少,即使血清中存在有增多的单克隆IgD或IgE,也难于在电泳胶上形成明显的“M”带。但若作血清免疫电泳以及血和尿轻链定量,就可检测出血清中含量较少的单克隆IgD或IgE并可确定有无单克隆轻链的存在。此外,血清蛋白电泳不能鉴别单克隆免疫球蛋白的类型,而免疫电泳可以明确单克隆免疫球蛋白和其轻链的类型。因此,要确定有无单克隆免疫球蛋白或其轻链的存在,并明确其类型,必须同时进行血清蛋白电泳、免疫电泳、血和尿免疫球蛋白轻链定量3项检查。应该指出,既往检测尿中轻链的加热法(尿本-周蛋白测定)因特异性和敏感性较差,已被尿轻链定量法取代。

  (3)广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变是MM的另一重要特征,其中以颅骨穿孔样溶骨病变和胸腰椎压缩性骨折最具代表性。但骨质疏松和骨质破坏也可见于其他疾病(参见鉴别诊断),而且MM患者并非都具有上述典型骨质改变。因此,不能仅仅根据有无广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变肯定或排除MM的诊断,而需结合有无其他2项诊断标准作出判断。
  

预后

  
  不同患者的自然病程差异很大,可自诊断后的1~2月至数年,长者可达7年或更长时间。
  
  导致死亡的原因是感染、肾功能衰竭、全身衰竭或内脏出血。少数患者经长期化疗后,突然转变为急性粒单核细胞白血病,偶可转变为红白血病或浆细胞白血病而死亡。
  

治疗

  

支持治疗


  支持治疗在本病的治疗上占有重要地位,不容忽视。

  长期卧床患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功不全,鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况。若骨痛限制活动时,可予止痛剂或局部放射达到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病变者,应配用轻便矫正性支架加以保护。既可减轻疼痛,又可防止病理性骨折。对已有严重胸和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者,需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床,防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。

  贫血应得到改善或纠正。输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上,以改善患者一般情况,使之能够耐受化疗。红细胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起出血时,可输浓缩血小板悬液。当高黏滞综合征严重时,可采用血浆交换法,迅速去除异常大量免疫球蛋白,降低血浆黏滞度,缓解症状。高钙血症用静脉注射降钙素(calcitonin)5~10U/(kg·d)、静脉滴注帕米膦酸二钠(博宁、阿可达)60~90mg/d,口服泼尼松(60mg/d)可有效降低血钙。高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)300~600mg/d可有效降低血尿酸水平。脱水是由尿钙增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成,治疗上一方面给予补液,使尿量达到1500~2000ml/d,另一方面及时处理高钙血症。对肾功能不全患者,按肾功能不全治疗原则处理。

  ①血红蛋白低于60g/L,输注红细胞;②高钙血症:等渗盐水水化,强的松:20mg,口服,3~4次/d;③高尿酸血症:别嘌呤醇:0.2mg,口服,3次/d;④高粘滞血症 :血浆交换治疗;⑤肾功能衰竭:血液透析;⑥感染:联合应用抗生素治疗,对反复感染的病人用青霉素、丙种球蛋白预防性注射有效。

  本病患者易并发感染,应注意预防感冒,保持口腔卫生。一旦发生感染,应针对病原菌选用有效抗生素,力求早期控制感染。肌内注射人血丙种球蛋白难以达到有效预防感染作用。静脉输注大剂量人血丙种球蛋白在本病预防和治疗感染的作用尚在研究之中。

化疗


  化疗是本病的主要治疗手段。新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。

  作为单药治疗,苯丙氨酸氮芥(米尔法兰,左旋苯丙氨酸氮芥)、环磷酰胺、 氮甲(甲酰溶肉瘤素,N-甲)、丙卡巴肼(甲基苄肼)、卡莫司汀(双氯乙亚硝脲、卡氮芥,BCNU)、洛莫司汀(氯乙环己基亚硝脲、罗氮芥、CCNU)、长春新碱、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷(足叶乙甙、VPl6)等均有疗效。

  (1)方案:应用最久、疗效较好的是应用联合化疗。

  ①MP方案:苯丙氨酸氮芥(马尔法兰) 8mg/m2 ,口服,第l~4天(或4mg/m2,口服,第1~7天);泼尼松 60~80mg,口服,第1~7天,4周为1疗程。MP的有效率约为50%,中数生存期24~30个月,80%患者在5年内死亡。

  ②M2方案:卡莫司汀(卡氮芥)00.5mg/kg,静注,第1天;环磷酰胺10mg/kg,静注,第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服,第l~4天;泼尼松1mg/kg,口服,第1~7天,0.5mg/kg,口服,第8~14天;长春新碱0.03mg/kg,静注,第21天,5周为1疗程。

  ③VBMCP方案:长春新碱1.2mg/m2,静注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2,静注,第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)8mg/m2 ,口服,第l~4天;环磷酰胺400mg/m2,静注,第1天;泼尼松40mg/m2,口服,第1~7天,20mg/m2,口服,第8~14天,5周为一疗程。

  ④VMCP/VBAP方案:长春新碱1mg/m2,静注,第1天,苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)6mg/m2 ,口服,第l~4天,环磷酰胺125mg/m2,口服,第l~4天,泼尼松60mg/m2 ,口服,第l~4天,3周为一疗程;长春新碱1mg/m2 ,静注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2 ,静注,第1天;多柔比星(阿霉素)30mg/m2,静注,第1天;泼尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周为1疗程。两个方案交替使用。

  (2)目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)(HDM)方案治疗。

  ①VAD方案:长春新碱0.4mg/24h持续静脉滴入4天,多柔比星(阿霉素)10mg/(m2· 24h)持续静脉滴入4天,地塞米松40mg,口服,第1~4天、第9~12天、第17~20天,25天为1疗程。此方案对难治性病例的有效率为45%~66%,中数生存期11~16个月,主要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染。对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例,可在化疗的同时加用MDR逆转剂,即维拉帕米(异博定)40~80mg 口服,3次/d,或环孢素4mg/kg,静注,2次/d ,第1~3天,2.5mg/kg 静注,2次/d,第4~5天。也可1∶3服,环孢素(CsA) 5mg/(kg·d)。

  ②大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)方案:苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)50~100mg/m2,静注,第1天。此方案的有效率约40%,主要副作用是骨髓抑制,需加以注意。

  除上述VAD、VAD加MDR逆转剂和HDM方案外,对难治性病例尚可选择CBV(环磷酰胺、卡莫司汀(卡氮芥)、依托泊苷(足叶乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足叶乙甙)、地塞米松、多柔比星(阿霉素)、顺铂)方案。两者的有效率均约40%。有报道大环内酯类抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg,2次/d对本病有效,甚至对化疗耐药的病例也可能奏效。口服沙利度胺(反应停)由200mg/d逐渐增至400~800mg/d,用药6周以上,有效率约为30%,副作用有嗜睡、便秘、乏力、周围神经病等。

  关于维持治疗,在20世纪70年代末期和80年代曾采用MP或联合用药方案间歇治疗作为化疗取得完全缓解后的长期维持治疗,但均未能取得明显延长缓解期的肯定效果。这是由于残留瘤细胞多系耐药细胞,故化疗难以奏效。近年来研究免疫治疗,例如将患者瘤细胞与其树突状细胞(Dendritic cell)在体外融合,制成瘤苗,接种于缓解期患者,期望激活患者免疫效应细胞,杀伤残留的MM细胞。

干扰素及其他生物反应调节剂


  干扰素是具有抗病毒、影响(抑制或刺激)细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用,同时干扰素也有激活自然杀伤细胞、激活细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用,因此被用于肿瘤包括本病的治疗。应用干扰素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,单药治疗本病初治患者的有效率为10%~20%,多为部分缓解。若与化疗合并使用,是否优于单用化疗尚有争论,虽然较多报告肯定化疗合并干扰素α可提高缓解率和延长缓解期,但部分报告认为加用干扰素α对疗效并无影响。至于难治性病例,各家报告均认为干扰素α很难奏效。对于化疗取得完全缓解后患者的维持治疗,虽然部分研究报告持否定态度,但是多数研究肯定应用干扰素α[(3~5)×106U皮下注射,1周3次,长期注射]作为维持治疗,可以获得延长缓解期的效果。此一争论尚待进一步研究澄清。

  白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子。人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高,这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用,因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病,初步报告有一定疗效,但有待进一步研究证实。

  骨痛是本病的主要症状之一,帕米膦酸二钠(博宁、阿可达)通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变,用法为60~90mg,静脉滴注,每月1次,可重复使用。新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784,Statins)治疗溶骨性病变,已进入临床试验。

  有研究报告维A酸通过对IL-6受体的负调控,抑制骨髓瘤细胞生长,而取得一定疗效。对血清IL-6水平升高患者口服维A酸治疗的研究仍在进行之中。

放射治疗


  放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗,同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段。此外,对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗,有效率约为50%。放射剂量一般为上半身625cGy,或下半身850cGy。近年来由于骨髓移植的进展,周身放疗多作为移植前预处理措施之一,而不再单独使用。

手术治疗


  当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时,可以进行病椎切除、人工椎体置换固定术。成功的手术将使患者避免发生截瘫,在一定程度上恢复活动能力,提高生命质量。

造血干细胞移植


  化疗虽在本病取得了显著疗效,但未能治愈本病,故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病。同基因、异基因、自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。

  骨髓移植前的预处理目的在于清除患者体内的瘤细胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活。对于本病,多采用大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140~200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作为预处理。也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天)、依托泊苷(足叶乙甙)250mg/m2(-8天、-6天)、苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140mg/m2(-2天)和TBI 850cGy(-1天)作为预处理。近年来的总结性研究认为,单用苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)200mg/m2作为预处理效果相对较好。①同基因骨髓移植:美国西雅图研究中心报告7例本病患者接受了同卵双生兄弟的同基因骨髓移植,其中2例已分别无病生存8年和15年以上(1994)。瑞典报告6例同基因骨髓移植,其中3例已存活6年以上。表明骨髓移植可能治愈本病。②异基因骨髓移植:欧洲骨髓移植组织报告90例、美国西雅图组报告50例、意大利报告27例、加拿大报告17例本病患者接受了异基因骨髓移植,结果相近:4年生存率约30%,10年生存率约20%,但移植相关病死率高达40%~50%。对异基因骨髓移植后复发患者输注供者去CD8的T淋巴细胞,产生移植物抗肿瘤效应(GVL)可能使部分患者重获缓解。目前一般认为,异基因骨髓移植对本病虽有肯定疗效并有望治愈部分患者,但此疗法有一定的危险性,特别是移植物抗宿主病(GVHD)的发生率和骨髓移植相关病死率较高,故应注意选择合适病例进行异基因骨髓移植。多数学者主张对年龄55岁以下、有HLA相合血缘相关供髓者、预后较差的本病患者应争取尽早进行骨髓移植,而对具有上述条件但预后较好的患者,则应推迟至第1次复发时再进行骨髓移植。③自体骨髓移植:由于目前采用的预处理方案难于保证彻底清除患者体内瘤细胞,同时又缺少有效的体外净化骨髓的方法,因而进行自体骨髓移植后的复发率较高,疗效有限。虽有研究报告肯定自体骨髓移植可提高缓解率,但对能否延长缓解期则无定论。自体骨髓移植对本病疗效的提高有赖于预处理方案的改进和体外骨髓净化研究的进展。④自体外周血干细胞移植:本病患者外周血中仅有少量瘤细胞是应用此法治疗本病的有利之处。通常在化疗后骨髓造血功能恢复早期,配合应用G-CSF等细胞因子动员骨髓造血干细胞逸入外周血收集并储存外周血干细胞,待患者接受大剂量化疗和TBI后,再回输给患者。不同医疗中心报告的疗效有所不同,一般认为,无论在缓解率抑或在无病生存期方面自体外周血干细胞移植可能优于单纯化疗,但最终难免复发。对此疗法的研究,目前正在积极进行之中。

CD20单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤


  利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2 ,1次/周×4周,共用4次为1个周期,间歇6个月进行第2个周期,总共6个周期,给利妥昔单抗(美罗华)的第35天予苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服,第1~4天,泼尼松100mg,口服,第1~4天,每4~6周重复1次。

  疗效判断标准:判断本病疗效的重要指标是:血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白减少50%以上,浆细胞瘤两个最大直径缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善。次要标准,骨髓中浆(瘤)细胞减少<5%,血红蛋白增加20g/L,血钙及尿素氮降至正常水平,凡经治疗后,M蛋白消失,其他上述各项指标均可达到正常水平者为完全缓解达到至少1项,主要指标和至少2项次要指标者为部分缓解。完全缓解率和部分缓解率之和为总有效率。

预后


  与本病预后有关的因素有:临床分期(包括肾功能)、免疫球蛋白分型、浆(瘤)细胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及浆细胞标记指数。临床分期IA的中数生存期可达5年,而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响。轻链型预后较差,IgA型预后也逊于IgG型。浆(瘤)细胞分化不良者预后劣于浆(瘤)细胞分化较好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相对分子质量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,几乎全部由肾脏排出,近端肾小管以胞饮形式摄取,在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸。在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及肾功能损害而导致血、尿β2-M水平升高。目前公认β2-M是本病的重要预后因素,血清β2-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高由组织坏死释放引起,见于多种炎症、组织或肿瘤坏死,虽不具特异性,但LDH明显升高是本病的另一高危因素。浆细胞标记指数(plasma cell labelling index,PCL1)代表浆(瘤)细胞合成DNA状况,反映骨髓瘤进展状态,PCLI<1.0属低危组,PCLI<3.0表示骨髓瘤处进展状态,属高危组。此外,对于C反应蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否为独立的具有预后意义的因素,目前存在不同意见,尚无定论。

  本病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析,可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准,下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此组中数生存期>5年;中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此组中数生存期约为3年;高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同时PCLI≥1%,此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言,在目前的以化疗为主要治疗的条件下,本病患者的中数生存期为30~36个月。导致患者死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭,少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡。约有5%患者转变为急性白血病,多为急性浆细胞白血病,但也可为急性单核细胞白血病、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。


预防


  本病的发生与环境、饮食等因素有关,故预防本病发生,增强病人的体质,积极治疗慢性疾患,避免射线及化学毒物的接触,对于疾病的防治具有重要的意义。

  首先应避免与致癌因素接触,若有接触史或病状可疑者,应定期体检,争取早期发现及时治疗。患者宜参加适当的经常性活动,以减少脱钙。注意个人卫生,防止感染,尤其要注意口腔粘膜和皮肤的清洁,防止感冒。

  中医方法宜注意调理情志,防止七情太过,从而保持气血和畅,阴阳平衡,预防疾病的发生。患病之后,保持乐观情绪,性情勿大怒、勿大悲伤,树立战胜疾病的信心,是战胜疾病的重要一环。注意身体锻炼,顺四时而调形体,可采取气功、太极拳等方法,以增强体质,预防疾病发生,或配合本病治疗。注意起居有常,劳逸有度,适寒温,避虚邪,尤宜节房事,以防肾精暗耗。宜禁烟酒,注意饮食调养,忌暴饮暴食,饮食偏嗜。避免辛辣肥甘厚味之品。既病之后,可对症选用补血、壮骨和减轻脾肿大的食品。

多发性骨髓瘤容易与哪些疾病混淆?


  多发性骨髓瘤是较易发生误诊的内科疾患之一。在临床上常被误诊为“骨质疏松”、“骨转移癌”、“腰椎结核”、“肾病”、“复发性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在诊断时又需与反应性浆细胞增多症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多、骨转移癌、原发于骨的肿瘤、原发性肾病、甲状旁腺功能亢进等病鉴别。国内曾有报道2547例MM的临床误诊率高达69%,可见MM的鉴别诊断是临床医师应该注意的重要问题。

  1.反应性浆细胞增多症 因此,多种病原体(病毒、结核菌等)、抗原(药物、肿瘤等)、机体免疫功能紊乱(舍格伦综合征、类风湿性关节炎等)均可引起反应性浆细胞增多和免疫球蛋白水平增高,需与多发性骨髓瘤鉴别。鉴别要点如下:

  (1)骨髓瘤中浆细胞增多有限:一般≥3%但<10%且均为正常成熟浆细胞,而MM骨髓浆细胞常>15%且有幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)出现。

  (2)反应性浆细胞增多症:所分泌的免疫球蛋白属正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是单克隆性(即M成分)且水平升高显著(如IgG>30g/L)。

  (3)反应性浆细胞增多症本身不引起临床症状:其临床表现取决于原发病,故无贫血、骨痛、骨质破坏、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白减少、高钙血症、高黏滞综合征等MM的相关临床表现。

  (4)反应性浆细胞增多症有其原发性疾病的临床表现。

  2.意义未明单克隆免疫球蛋白血症MGUS MGUS和MM同为老年性疾患,且都有单克隆免疫球蛋白增多,两者有相似之处,易于混淆。但是,MGUS不需治疗,仅需随诊观察,而MM为恶性肿瘤,应接受治疗,且预后不良,故需注意两者的鉴别。

  应当强调,在符合MGUS诊断标准的患者中,有相当部分患者最终会发展为MM或其他恶性浆细胞病或B淋巴细胞恶性疾病。Kyle等报告,1960~1999年在Mayo临床医学中心诊断MGUS 1384例,长期随诊10年后12%、随诊20年后20%、随诊30年后25%的MGUS将发展为MM或其他浆细胞疾病(巨球蛋白血症、系统性淀粉样变性)或B淋巴细胞恶性增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤),即MGUS以每年1%的速度转化为恶性疾病,其中主要是转化为MM。Cesana等报告1104例MGUS,随诊中位时间65个月(12~239个月),64例(5.8%)发展为MM,1例发展为髓外浆细胞瘤,12例发展为Waldenstr?m巨球蛋白血症,6例发展为非霍奇金淋巴瘤,1例发展为慢性淋巴细胞白血病。Gregerson等报告丹麦的North Jutland在1978~1993年共诊断MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最终发展为MM或其他恶性浆细胞病。

  MGUS转化为MM或其他恶性浆细胞病的机制尚未阐明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示,染色体13q-与MGUS转化为MM有关,但Fouseca等的研究结果却未发现13q-与MGUS转化为MM有相关性。Loveras等认为染色体18单体(monosoml18)可能与MGUS转化为MM有关,但尚未得到他人的研究证实。Ablaski等的研究表明,MGUS向MM转化与HHV-8(human herpes virus-8)也无关系。

  由于MGUS向MM转化的机制未明,也没有明确MGUS的预后因素,因此强调对MGUS患者的长期随诊,定期检查有关指标。若患者的PCLI有所增长,M蛋白呈上升趋势,骨髓中出现有核仁的浆细胞,或患者出现MM相关症状(贫血、骨痛等),则应警惕MGUS在向MM转化。

  3.肾病 肾脏损害是MM的重要临床表现之一。MM患者常有蛋白尿、镜下血尿、低蛋白血症、水肿以及肾功能不全、贫血等表现,易与“慢性肾小球肾炎”、“肾病综合征”混淆,而被误诊。

  鉴别肾脏疾病(肾炎、肾病等)与MM并不困难,关键在于临床医师能否想到MM的可能性。如果临床医师想到MM是引起肾脏损害的疾病之一并保持警惕,尤其遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血(肾性贫血与肾功能不全程度平行)时,进行有关MM检查如骨髓穿刺和(或)骨髓活检、蛋白电泳和(或)免疫电泳、骨X线检查等,即可发现有无骨髓瘤细胞、M成分、溶骨性损害,而确定或排除MM。一般而言,当出现肾脏损害时,MM已不处于疾病早期,进行上述检查当可明确诊断而避免误诊。

  4.原发性巨球蛋白血症 此病的特点是血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM,骨髓中有淋巴浆细胞样细胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸润。与MM相似,均多发于老年人,血清中又都可有大量单克隆IgM,因此需与IgM型MM鉴别。对于是否存在IgM型MM,既往曾有争论。目前认为的确存在IgM型MM,其与原发性巨球蛋白血症的鉴别要点如下:

  (1)原发性巨球蛋白血症骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生:该细胞形态类似淋巴细胞多于类似浆细胞,仅在少数情况下类似浆细胞多于类似淋巴细胞,但仍不同于幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)。MM骨髓中是浆细胞增生,且可见到骨髓瘤细胞(原始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞)。

  (2)多发性溶骨性病变常见于MM:原发性巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。

  (3)高钙血症、肾功能不全多见于MM而少见于原发性巨球蛋白血症。

  5.原发性系统性淀粉样变性 原发性系统性淀粉样变性与MM同属恶性浆细胞病范畴,MM可以伴发系统性淀粉样变性,两者在临床表现上也有相似之处,但治疗及预后却有不同之处,故应鉴别。

  但是,原发性系统性淀粉样变性患者骨髓中无骨髓瘤细胞浸润,骨骼无溶骨性病变。无高钙血症、高黏滞综合征,是与轻链型MM的不同之处,进行骨髓穿刺、骨骼X线检查、有关血液生化检查即可鉴别。应当强调,MM常并发系统性淀粉样变性。当确诊为MM后,其系统性淀粉样变性是继发性,而非原发性系统性淀粉样变性。

  6.重链病 临床表现和实验室检查所见均依重链类型不同而不同。重链病和MM的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在,而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM,前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

  7.伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多 单克隆免疫球蛋白增多虽然是恶性浆细胞病的重要特征,但也可见于非浆细胞疾病。如:慢性感染(结核病、骨髓炎、巨细胞病毒感染、丙型肝炎、艾滋病)。自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(干燥综合征)、多发性肌炎、硬皮病、结节性动脉周围炎、天疱疮),恶性血液病(急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾患),非恶性血液病(血管性血友病、纯红细胞再生障碍性贫血),非血液系统恶性肿瘤(胆管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤、少突神经胶质细胞瘤、血管肉瘤),神经系统疾病(周围神经病、POEMS综合征、运动神经元病),皮肤病(盘状狼疮、苔藓黏液性水肿、坏疽性脓皮病、弥散型盘状黄瘤病、周期性系统性毛细血管渗漏综合征),器官移植(肾移植、肝移植)以及其他疾病(胆道疾病、急性卟啉病、戈谢病、结节病、Paget骨炎等)。

  鉴别要点如下:

  (1)伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高水平有限:通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L,而MM的单克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平,且呈持续增高趋势。

  (2)伴发于非浆浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何临床症状:其临床表现完全取决于原发病。而MM则有由于单克隆免疫球蛋白增多引起的相关症状:高黏滞综合征、肾脏损害、出血倾向等,骨痛、骨折、贫血、高钙血症、高尿酸血症、继发感染等。

  (3)骨髓穿刺发现骨髓瘤细胞,X线检查发现溶骨性病变,可资鉴别。

  8.腰痛性疾病 多发性骨髓瘤常被误诊为“腰肌劳损”、“椎间盘突出”、“腰椎结核”、“骨质疏松”等疾病。因为腰痛是多发性骨髓瘤的主要症状之一,常是患者求医的主诉之一,可能选择普通外科、骨科就诊。若临诊医生对多发性骨髓瘤无警惕性或认知不足,特别是腰椎X线检查未显示有腰椎压缩性骨折病变时,容易发生漏诊或误诊。应当强调,当老年患者以腰痛为主诉就诊时,尤其腰痛呈持续性和活动后加重、局部有压痛、伴有贫血或血沉显著增快时,尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折,也应进行有关检查(骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等),排除或肯定多发性骨髓瘤的诊断。

  9.骨转移癌 肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤易发生骨转移,引起骨痛、溶骨性病变、贫血等临床表现,与多发性骨髓瘤有相似之处,需予以鉴别。

  (1)多发性骨髓瘤血中有显著增多的单克隆免疫球蛋白(M成分),而骨转移癌一般血中无M成分。即使骨转移癌偶伴发单克隆免疫球蛋白增多,其增高水平也有限。

  (2)骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞:该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。免疫表型检查可帮助鉴别,骨髓瘤细胞、浆细胞CD38、CDl38、CD56阳性,而转移癌(多为腺癌类肿瘤,如上述)为AE1/AE3阳性。

  (3)骨转移癌患者有其原发肿瘤的临床表现,不同于多发性骨髓瘤的临床表现。

  10.其他需与MM鉴别的疾病与其他侵犯骨骼疾病的鉴别 甲状旁腺功能亢进有高钙血症、骨关节疼痛、骨质疏松、病理性骨折等与MM相似的临床表现。鉴别要点:①甲状旁腺功能亢进的骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和骨囊肿形成,与MM的穿凿样溶骨性病变不同;②甲状旁腺功能亢进的血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链,骨髓中无骨髓瘤细胞。

家庭护理

1.休息

一般病人可适当活动,过度限制身体能促进病人继发感染和骨质疏松,但绝不可剧烈活动,应避免负载过重,防止跌、碰伤,视具体情况使用腰围、夹板,但要防止由此引起血液循环不良。如病人因久病消耗,机体免疫功能降低,易发生合并症时,应卧床休息,减少活动。有骨质破坏时,应绝对卧床休息,以防止引起病理性骨折。

2.多发性骨髓瘤患者防止病理性骨折

应给病人睡硬板床,忌用弹性床。保持病人有舒适的卧位,避免受伤,特别是坠床受伤。

3.多发性骨髓瘤患者饮食护理

给予高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的饮食。肾功能不全的患者,应给予低钠、低蛋白或麦淀粉饮食,以减轻肾脏负担。如有高尿酸血症及高钙血症时,应鼓励病人多饮水,每日尿量保持在2000ml以上,以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。

4.多发性骨髓瘤患者按摩护理

对肢体活动 不便的老年卧床病人,应定时协助翻身,动作要轻柔,以免造成骨折。受压处皮肤应给予温热毛巾按摩或理疗,保持床铺干燥平整,防止褥疮发生。

5.多发性骨髓瘤患者疼痛护理

随着病情进展,骨痛症状难以缓解,骨痛程度轻重不一,主要发生于富含红骨髓的骨骼,如肋骨、胸骨等。神经根可因受压而出现神经痛。要关心体贴病人,尽量减轻病人痛苦。尤其对病人因身体活动时引起的疼痛,应密切观察,细心护理。按医嘱给予适量的镇静止痛药,必要时可给予杜冷丁、吗啡等镇痛药。也可进行局部放射治疗,以减轻症状。神经性疼痛的病人可给予相应的局部封闭或理疗。

6.多发性骨髓瘤患者贫血护理

观察贫血的症状和判断贫血程度,给予相应的护理。

7.多发性骨髓瘤患者预防感染

本病以呼吸道感染和肺炎为多见,其次是泌尿道感染,故应保持病室清洁空气,温湿度适宜,避免受凉和防止交叉感染,协助病人经常更换体位,及时排痰;鼓励水化利尿

8.多发性骨髓瘤患者心理护理

疏导病人说出自已的忧虑,加倍地给予关爱和照顾,尽力缓和病人的精神压力,帮助病人正视现实,摆脱恐惧,情绪平稳。

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