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阅读 12216 次 历史版本 0个 创建者:haiyan (2011/7/28 15:12:28)  最新编辑:haiyan (2011/7/28 15:12:28)
结核杆菌
拼音:Jiéhégǎnjun (Jieheganjun)
英文:Mycobacterium tuberculosis
同义词条:结核菌,结核分枝杆菌
结核杆菌
             结核杆菌
 
  结核分枝杆菌简称结核杆菌结核菌,属分枝杆菌属。1882年由德国微生物学家郭霍发现。因为它在生长繁殖时可形成分枝,故称之。本菌有耐酸的特性,因此又可称其为抗酸菌。结核分枝杆菌是结核病的病原菌。结核病至今仍为重要的传染病。据WHO报道,目前全球每年都会新增结核病病人数约900万,其中95%的病人分布在发展中国家。我国是结核病负担最重的国家之一,仅次于印度,居第二位 。我国每年新发肺结核病人145万,其中具有强传染性的痰涂片阳性肺结核病人65万,每年因结核病死亡的天数达到13结核病是传染性疾病中第一号杀手。对人类有致病性的结核分枝杆菌是人型、牛型、非洲型结核分枝杆菌,尤以人型致病力最强,感染最常见。
 
  科学分类
 
结核杆菌
结核杆菌是结核病的病原菌
  域: 细菌域 Bacteria
  门: 放线菌门 Actinobacteria
  纲: 放线菌纲 Actinobacteria
  亚纲: 放线菌亚纲 Actinobacteridae
  目: 放线菌目 Actinomycetales
  亚目: 棒杆菌亚目 Corynebacterineae
  属: 分枝杆菌属 Mycobacterium
  种: 结核分枝杆菌 M. tuberculosis

生物学性状

形态与染色

  典型的结核分枝杆菌形态细长,稍有弯曲,两端呈圆形,长约1—4um,宽约0.4um,散在,有时呈索状或短链状排列,有时可见分枝状。在陈旧培养物中或在抗结核药物作用下可出现球状、颗粒状等多形性。无芽孢、无荚膜、无鞭毛。在结核性脓肿和痰等标本中,有时可见非抗酸性革兰阳性颗粒,过去称莫赫颗粒。该颗粒在体内或细胞培养物中能返回为典型的结核分枝杆菌,故称为L型。在溶菌酶青霉素和某些抗结核药物的作用下,均可导致其变为L型呈丝状或颗粒状。

  结核分枝杆菌革兰染色阳性,但不易着色。经苯胺染料着色后,能抵抗酸和盐酸乙醇脱色,此种特性称为抗酸性。齐尼染色法为最常用的一种抗酸染色方法,经此法染色后,结核分枝杆菌呈红色,而标本中其他细菌、细胞、杂质等均呈蓝色。

培养特性

  结核杆菌为专性需氧菌,营养要求较高。初次培养常用罗氏培养基,内含血清蛋黄甘油马铃薯天门冬素(属氨基酸类物质)、无机盐类以及孔雀绿等。孔雀绿可抑制杂菌生长,便于分离和长期培养。蛋黄含脂质生长因子,能刺激生长。最适pH6.5—6.8,温度37—37.5℃。因结核分枝杆菌细胞壁的脂质含量较高,影响营养物质的吸收,故生长繁殖缓慢,一般繁殖一代需18h左右,接种后培养3—4周才出现肉眼可见乳酪色或米黄色、干燥、表面粗糙呈颗粒状、结节或菜花状菌落。在液体培养基中呈粗糙皱纹状菌膜生长,若在液体培养基内加入水溶性脂肪酸,如吐温-80,可降低结核分枝杆菌表面的疏水性,细菌呈均匀分散生长,有利于做药物敏感试验等。

生化反应

  不发酵糖类,中性红试验阳性,触酶试验阳性,耐热触酶试验为阴性。人型与牛型结核分枝杆菌的区别在于人型能合成烟酸,还原硝酸盐,而牛型则否。另牛型结核分枝杆菌触酶试验、耐热触酶试验均为阳性。

抵抗力

  因细胞壁含大量类脂质,尤其是蜡样物质,具有疏水性,所以结核分枝杆菌对理化因素的抵抗力较一般致病菌强。在干燥痰中能存活半年以上,附着于灰尘,飘浮在空气中可保持传染性8—10d,在-6∽8能存活45年;在6%H2SO4或3%HCL、4%NaOH溶液中30min内其活力可以不受影响,故常用酸碱处理有杂菌污染的标本,以此分离结核分枝杆菌;该菌对1:13000孔雀绿和1:75000甲紫有抵抗力,故在培养基中加入上述染料可抑制杂菌生长。但湿热(62—63℃、15min)、紫外线(日光照射2—7h)、乙醇(75%乙醇2min)可将该菌杀死,故结核病人的衣物,寝具等应常在日光下消毒。对链霉素、异烟肼、利福平、环丝氨酸、乙胺丁醇卡那霉素、对氨基水杨酸等抗结核药物敏感,但长期用药易出现耐药性。

变异性

  结核分枝杆菌在环境变化或药物作用时容易发生形态、菌落、毒力及耐药性等变异。

  卡介苗就是毒力变异株。是将有毒的牛型结核分枝杆菌培养于含甘油、胆汁、马铃薯的培养基中,经13年230次传代而获得 的减毒活菌株,现广泛用于人类结核病的预防。

  结核分枝杆菌对利福平、异烟肼、链霉素等药物较易产生耐药性。其耐药机制的研究已深入到分子水平。已确定耐药与相关基因突变密切相关:如利福平的耐药基因为RNA聚合酶p亚单位基因(rPO基因);异烟肼的耐药基因为过氧化氢酶一过氧化物酶基因和靶蛋白基因。研究认为,结核分枝杆菌多重耐药性的分子机制是各相应基因突变后积累造成的。

菌体成份与作用

  结核杆菌无内毒素,也不产生外毒素和侵袭性酶类,其致病作用主要靠菌体成份,特别是胞壁中所含的大量脂质。脂质含量与结核杆菌的毒力呈平行关系,含量愈高毒力愈强。
结核杆菌为专性需氧菌
   结核杆菌为专性需氧菌

  1、脂质(Lipide):脂质占菌体干的20~40%,占胞壁干重的60%,主要是磷脂、脂肪酸和蜡质,它们大多与蛋白质或多糖质结合成复合物存在。①磷脂能刺激单核细胞增生,并可抑制蛋白酶的分解作用,使病灶组织溶解不完全,形成干酷样坏死。②脂肪酸在脂质中比重较大,其中6,6~二分枝酰~a,a‘~海澡糖(6,6~Dimycocyl~a,a’~D~trehalose)具有破坏细胞线粒体膜,毒害微粒体酶类,抑制中性粒细胞游走和吞噬作用,引起慢性肉牙肿。具有该物质的结核杆菌毒株,在液体培养基中能紧密粘成索状,故称为索状因子(cordfactor)。③蜡质D为胞壁中的主要成分,是一种肽糖脂(Piptidoglycolipids)与分枝菌酸(My-colic acid)复合物,能引起迟发型变态反应,并具有佐剂作用。④硫酸脑苷脂(salfatides)和硫酸多酰基化海澡糖(Multiasiylated trehalose salfate)在结核杆菌毒株胞壁中含有,能抑制吞噬细胞中的吞噬体与溶酶体融合,使结核杆菌在细胞内存活。这一类糖脂能结合中性红染料。产生中性红反应,借此可鉴定结核杆菌有无毒力。

  2、蛋白质(Protein):结核杆菌菌体内都含有数种蛋白质,其中重要的蛋白质是结核菌素(tuberculin)。结核茵素与蜡质D结合,能引起较强的迟发型变态反应。其他蛋白质可引起机体产生相应的抗体,但无保护作用。

  3、多糖质(Polysuccharides):多糖质常与脂质结合存在于胞壁中,主要有半乳糖,甘露醇阿拉拍糖等。多糖质可使中性粒细胞增多,引起局部病灶细胞浸润。

  4、核酸(Nucleic acid):结核杆菌的核糖体核糖核酸(Ribonucleie acid ribosonic, rRNA)是本菌的免疫原,刺激机体产生特异性细胞免疫。

传播途径

 
  结核分枝杆菌的主要传染途径是经呼吸道传播,由排菌的肺结核病人在咳嗽、喷嚏或大声说话时随呼吸道分泌物排出到空气中,或排菌的肺结核病人随地吐痰通过再生气溶胶(尘埃),携带结核杆菌,飞扬在空气中,被健康的人吸入后发生感染和发病,因此排菌的肺结核患者(尤其是痰涂片阳性未经治疗者)是结核病的主要传染源。一般结核病患者痰中结核杆菌越多,传播的危险性越大。患者排出的飞沫在1-10微米者,在空气中漂浮时间长,传染性越大。患者病变和症状越严重,传染性也越大。周围人群与患者接触越密切者,受感染的机会越多。与患者同处于空气不流通的室内的密切接触者,受感染的可能性增大。

  未受结核感染的人是结核病易感人群,由于结核病是人畜共患病,哺乳类动物如牛、鹿、猴、猪、猫、狗等也都可以患结核病。

致病性


结核分枝杆菌的主要传染途径
结核分枝杆菌的主要传染途径
  结核杆菌的致病作用可能是细菌在组织细胞内顽强增殖引起炎症反应,以及诱导机体产生迟发型变态反应性损伤有关。结核杆菌可通过呼吸道、消化道和破损的皮肤粘膜进入机体,侵犯多种组织器官,引起相应器官,引起相应器官的结核病,其中以肺结核最常见。人类肺结核有两种表现类型。

  一、原发感染

  原发感染是首次感染结核杆菌,多见于儿童。结核杆菌随同飞沫和尘埃通过呼吸道进入肺泡,被巨噬细胞吞噬后,由于细菌胞壁的碳酸脑苷脂抑制吞噬体与溶酶体结合,不能发挥杀菌溶菌作用,致使结核杆菌在细胞内大量生长繁殖,最终导致细胞死亡崩解,释放出的结核杆菌或在细胞外繁殖侵害,或被另一巨噬细胞吞噬再重复上述过程,如此反复引起渗出性炎症病灶,称为原发灶。原发灶内的结核杆菌可经淋巴管扩散在肺门淋巴结,引起淋巴管炎和淋巴结肿大,X线胸片显示哑铃状阴影,称为原发综合征。随着机体抗结核免疫力的建立,原发灶大多可纤维给的钙化而自愈。但原发灶内可长期潜伏少量结核杆菌,不断刺激机体强化已建立起的抗结核免疫力,也可作为以后内源性感染的来源。只有极少数免疫力低下者,结核杆菌可经淋巴、血流扩散至全身,导致全身粟粒性结核或结核性脑膜炎

  二、继发感染

  继发感染也称原发后感染,多见于成年人。大多为内源性感染,极少由外源性感染所致。继发性感染的特点是病灶局限,一般不累及邻近的淋巴结,主要表现为慢性肉芽肿性炎症,形成结核结节,发生纤维化或干酪样坏死。病变常发生在肺尖部位。

感染症状


结核分枝杆菌DNA排列
   结核分枝杆菌DNA排列
  感染结核杆菌后,终身都有可能发病,发病时间因人而异,一般2个月~20年才发病。典型肺结核起病缓慢,病程较长,有低热、倦怠、食欲不振、咳嗽及少量咯血。但多数患者病灶轻微,无显著症状。
 
  一、症状 
 
  1、全身症状:表现为午后低热、乏力、食欲不振、消瘦、盗汗等。
 
  2、呼吸系统症状:通常为干咳或带少量黏液痰;继发感染时,痰呈粘液脓性。约1/3患者有不同程度咯血,咯血后常有低热。大咯血时可发生失血性休克,偶因血块阻塞大气道引起窒息。病灶炎症累及壁层胸膜时,相应胸壁有刺痛,一般多不剧烈,随呼吸及咳嗽而加重。若并发气胸或大量胸腔积液,呼吸困难症状尤为严重。
 
  二、体征 
 
  早期病灶小或位于肺组织深部,多无异常体征。若病变范围较大,患侧肺部呼吸运动减弱,叩诊呈浊音,听诊时呼吸音减低,或为支气管肺泡呼吸音。因肺结核好发于肺上叶尖后段及下叶背段,故锁骨上下、肩胛区叩诊略浊,咳嗽后偶可闻及湿啰音,对诊断有参考意义。肺部病变发生广泛纤维化或胸膜粘连增厚时,患侧胸廓常呈下陷、肋间隙变窄、气管移位与叩浊,对侧可有代偿性肺气肿征。

免疫与变态反应


  结核杆菌的免疫原rRNA和变应原结核菌素可诱发机体产生由T淋巴细胞介导的两种免疫应答反应,即细胞免疫和迟发型变态反应。

免疫性

  人类对结核杆菌的感染率很高,但发病率却较低,这表明人体感染结核杆菌可获得一定的抗结核免疫力。抗结核免疫力的持久性,依赖于结核杆菌在机体内的存活,一旦体内结核杆菌消亡,抗结核免疫力也随之消失,这种免疫称为有菌免疫或传染性免疫(Infection immunify)。

  抗结核免疫主要是细胞免疫,包括致敏的T淋巴细胞和被激活的巨噬细胞。致敏的T淋巴细胞可直接杀死带有结核杆菌的靶细胞,同时对释放多种作用于世噬细胞的淋巴因子,使巨噬细胞聚集在病灶周围形成以单核细胞为主的增生性炎症。被激活的巨噬细胞极大地增强对结核杆菌的吞噬消化,抑制繁殖,阻止扩散,甚至消毁的能力,充分分挥细胞免疫的作用。

免疫与变态反应的关系

  在结核杆菌感染时,细胞免疫与迟发型变态反应同时存在,此可用郭霍氏现象(Koch‘s phenomenton)说明:
 
结核杆菌感染肺部后,经快酸染色可见大量红色杆状物
结核杆菌感染肺部后,经快酸染色可见大量红色杆状物
  ①在健康豚鼠皮下首次注射一定量结核杆菌,10~14天后注射部位缓慢地出现溃疡,深而不易愈合,邻近淋巴结肿大,细菌扩散至全身,此时结核菌素测试为限性。
 
  ②用相同等量的结核杆菌注入曾感染已康复的豚鼠皮下,在1~2天内即迅速发生溃疡,但溃疡浅而易愈合,邻近淋巴结不肿大,细菌也很少扩散,结核菌素测试为阳性。
 
  ③在康复的豚鼠皮下注射大量结核杆菌,则引起注射局部及全身严重的迟发型变态反应,甚至导致动物死亡。
 
  上述三种现象表明,首次感染出现的炎症反应偏重于免疫预防,溃疡浅而愈合,细菌不扩散,说明机体尚未建立起抗结核免疫力;再次感染发生的炎症发应则偏重于免疫预防,溃疡当浅而愈合,细菌不扩散,说明机体对结核杆菌已具有一定的细胞免疫力,而溃疡迅速形成,则说明在产生免疫的同时有迟发型变态反应,表现出对机体有利的一面;用过量的结核杆菌进行再次感染,则引起剧烈的迟发型变态反应,说明迟发型变态反应对机体不利的一面。人类的原发性肺炎结核,继发性肺结核,严重而恶化的肺结核,相当于郭霍氏现象的三种情况。

被结核杆菌感染的上肺
被结核杆菌感染的肺
  近年来,实验研究证明结核杆菌细胞免疫与迟发型变态反应是由不同的T淋巴细胞亚群介导和不同的淋巴因子承担的,是独立存在的两种反应。①从小鼠实验表明,结核杆菌感染的细胞免疫应答为Lytl+-2和Lytl——2T淋巴细胞,而迟发型变态反应则为Lytl+2T淋巴细胞。②取结核杆菌rRNA免疫小鼠的T淋巴细胞与rRNA共育的上清中不含巨噬细胞移动抑制结核杆菌繁殖抑制因子(Myco IF);但用结核杆菌减毒活菌标(H37RV)免疫小鼠的T淋巴细胞与PPD共育,其上清中则含有MIF,而与H37RV共育的上清液不仅含有MIF而且含有Myco IF.这两种免疫小鼠都用结核杆菌强毒株攻击,他们都获得相等程度的免疫力,故认为抗结核细胞免疫是由Myco IF承担,而与MIF无关。

  本试验用于测定机体对结核杆菌有无变态反应。将一定是结核菌素注入皮内,如受试者曾感染结核杆菌,则在注射部位出现迟发型变态反应炎症,是为阳性,未感染结核杆菌则为阴性。此法可用检测可凝病人曾否感染结核菌,接种卡介苗后是否阳转以及检则机体细胞免疫功能。

  结核菌素试验一般使用旧结核菌素(Old-tubercein简称OT),是结核杆菌在肉汽中培养物经加热浓缩的滤液。主要成分是结核蛋白,也含有结核杆菌的其他代谢和培养基成分。稀释1万倍,0.1毫升内含有1个单位(稀释1000倍,0.1ml 有10个单位),取OT结核蛋白纯化后称为精制纯蛋白衍生物(Purified protein derivative ,简称PPD ),取0.00002ml作为一个结核菌素单位,是现今国际制造的标准PPD,称为PPD-S.试验法常规使用5个单位OT(2000倍稀释0.1ml)或PPD-S0.0001mg注入受试者前臂掌侧皮内,48~72小时内出现红肿硬节直径大于5毫米者为阳性,虽有红肿但无硬结或硬结直径不到5毫米者为阴性。应注意受拭者处于原发感染早期,变态反应尚未发生,或正患严重的结核病如全身粟粒性结核和结核性脑膜炎时机无反应能力,或患其他严重疾病(麻疹、结节病、恶性肿瘤),如用过兔疫抑制剂时,结核菌素反应均可转为阴性。

检测与诊断

结核菌检查

  结核菌检查是确诊肺结核最特异性的方法,痰中找到结核菌为确诊肺结核的主要依据。涂片抗酸染色镜检快速简便。在我国非典型分枝杆菌尚属少见,故抗酸杆菌阳性,肺结核诊断基本即可成立。痰菌阳性表明其病灶是开放性的,具有传染性。培养法更为精确,尚可作药物敏感试验与菌型鉴定。但结核菌生长缓慢,培养较为费时,但精确可靠,特异性高。若涂片阴性或诊断有疑问时,培养尤其重要;而且,培养后可做药物敏感性测定,指导临床用药。PCR技术检测结核菌 DNA快速、简便,并可鉴定菌型,不足之处是可能出现假阳性或假阴性。

影像学检查

  胸部X线检查可以发现肺内病变的部位、范围、有无空洞或空洞大小、洞壁厚薄等。X线对各类结核病的透过度不同,通过X线检查能大致估计结核病灶的病理性质,并能早期发现肺结核,以及判断病情发展及治疗效果,有助于决定治疗方案。肺结核的常见X线表现包括:纤维钙化的硬结病灶、浸润性病灶以及干酪样病灶等。胸部CT检查对于发现微小或隐蔽性病变,了解病变范围及病变鉴别等方面均有帮助。

结核菌素试验

  结核菌素试验是诊断结核感染的参考指标。使用的变应原有旧结核菌素(old tuberculin, OT)和结核菌素的纯化蛋白衍化物(purified protein derivative, PPD),现临床多用PPD。皮内注射0.1ml(5IU),硬结平均直径≥5mm为阳性反应。结核菌素试验有助于判断有无结核菌感染。若呈强阳性反应,常表示为活动性结核病。结核菌素试验阳性反应仅表示曾有结核感染,并不一定现在患病。结核菌素试验阴性反应除表示没有结核菌感染外,尚需考虑以下情况:结核菌在感染4~8周后才建立充分变态反应,在这之前,结核菌素试验可呈阴性;应用糖皮质激素等免疫抑制剂,或营养不良、麻疹百日咳等患者,结核菌素反应亦可暂时消失。

其它检查

  结核病患者血像通常无改变,严重病例常有继发性贫血,急性粟粒型肺结核时白细胞总数减低或出现类白血病反应。血沉增快常见于活动性肺结核。用ELISA法检测患者血清中特异性抗体,可对无痰或痰菌阴性者和肺外结核的诊断提供参考。纤支镜检查对于发现气管内膜结核、了解有无肿瘤、吸取分泌物、解除阻塞或作病原菌及脱落细胞检查,以及取活组织作病理检查等,均有重要诊断价值。浅表淋巴结活检,有助于结核的鉴别诊断。

鉴别和诊断

  结核菌检查不仅是诊断肺结核的主要依据,亦是考核疗效、随访病情的重要指标。X线检查是诊断肺结核的必要手段,对早期诊断、确定病变部位、范围、性质、了解其演变及选择治疗等均具有重要价值。在临床诊断中,我国现用的分类法包括四部分,即肺结核类型、病变范围及空洞部位、痰菌检查、活动性及转归。肺结核分为五型:Ⅰ型为原发型肺结核;Ⅱ型为血行播散型肺结核;Ⅲ型为浸润型肺结核;Ⅳ型为慢性纤维空洞型肺结核;Ⅴ型为结核性胸膜炎。还应注意将结核病与肺癌肺炎支气管扩张、慢性支气管哮喘和其它发热性疾病如伤寒、败血症、白血病、纵隔淋巴瘤及结节病等进行鉴别。

防治原则

预防接种

  卡介苗接种是预防结核病的有效措施之一,广泛接种卡介苗能大大地降低结核病的发病率。根据统计调查未接种组的发病率比接种组高4~5倍,婴儿因免疫力低,为卡介苗接种的主要对象。6个月以内健康儿童可直接接种,较大儿童须作结核菌素试验,阴性者接种。一般在接种后6~8周如结核菌素试验转阳,则表示接种者已产生免疫力。试验阴性者应再行接种。皮内接种卡介苗后,结素试验转阳率可达96~99%,阳性反应可维护5年左右。

治疗方法

  结核病的治疗在于控制疾病,促使病灶愈合,消除症状和防止复发。抗痨药物有制菌作用,但它们仍须通过体内免疫机理而起作用。常用的药物有异菸肼(INH)、链霉素、对氨水杨酸钠(PAS)、利福平、乙胺丁醇等。各种抗痨药物如合并应用,有协同作用,且能降低耐药性的产生,减少毒性。因耐药菌株出现较多,因此由病人体内人分离的结核菌株在治疗过程中应作药敏试验,以测定耐药性的产生情况。

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