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阅读 16880 次 历史版本 2个 创建者:haiyan (2011/7/26 16:14:26)  最新编辑:haiyan (2011/7/27 14:50:57)
卡他莫拉菌
拼音:Kǎtāmòlājun (Katamolajun)
英文:Moraxella catarrhalis
同义词条:卡他布兰汉菌
卡他莫拉菌
   卡他莫拉菌
 
  卡他莫拉菌(moraxella catarrhalis,MC),也有称卡他布兰汉菌(Branhamellacatarrhalis,BC)。为革兰阴性双球菌,原属奈瑟菌属(Neisseria catarrhalis,NC),Catlin在1970年将此菌分类为布兰汉菌属(Branhamella Cararrhalis,BC),1984年在伯杰分类细菌学手册中被列为莫拉菌属的布兰汉亚属(Subgenus Branhamella)。MC是人类上呼吸道的常居菌种,为条件致病菌,该菌可引起人类的多种感染,可累及全身,国外资料显示,MC在成人下呼吸道感染及儿童肺炎中耳炎等标本中的分离率,仅次于流感嗜血杆菌和肺炎链球菌,列为第三位。
 

简介

  
卡他莫拉菌
卡他莫拉菌是寄居于人类上呼吸道的一种细菌
  卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis,MC)是寄居于人类上呼吸道莫拉菌属的一种细菌,1970年分类为布兰汉菌,1984年该菌被列为莫拉菌属的一个亚属,称为Moraxedla(Branhamella)catarrhalis即卡他莫拉(布拉汉)菌,目前被广泛接受的命名是M.catarrhalis(MC)即卡他莫拉菌。随着对本属细菌的深入研究,其命名还将会发生变化。MC菌是一种革兰阴性双球菌。过去认为仅是健康人呼吸道的正常寄居菌群。但是,近20多年的研究发现,该菌不仅可以引起儿童和老年人的上呼吸道感染,而且还是引起成人下呼吸道感染的重要病原菌,是儿童上颌窦炎中耳炎肺炎以及成人的慢性下呼吸道感染的第3位最常见致病菌,仅次于流感嗜血杆菌肺炎链球菌
  
  国外已建立了卡他莫拉菌感染的血清学检测方法分子流行学的发展使得人们可以建立全国乃至世界性的卡他莫拉菌院内感染和携带者的动态监测系统,并已经发现产β-内酰胺酶菌株占分离菌90%以上,这种情况令人担忧。虽然卡他莫拉菌的毒力因子已有详细的描述,但其与细菌的黏附、侵袭、耐药等(感染与免疫)中的作用尚没完全阐明,最近10年来建立了研究卡他莫拉菌的各种动物模型,有些模型并不适用于研究人类感染。分子生物学技术的应用丰富了我们对卡他莫拉菌致病基因、抗原性致病机制及宿主免疫反应的知识,并有望研制出疫苗

卡他莫拉菌感染

发病原因

  MC在血平板、巧克力平板等各种培养基上生长良好,菌落呈“冰球”状。菌落光滑、直径1~3mm,不透明,乳白色,易从培养基上刮下。本菌无芽孢、无鞭毛,形态上易与其他奈瑟菌属相混淆。MC可产生氧化酶、触酶和DNA酶。菌体基因组DNA中G C含量为40.0~40.3mol%。对MC表面结构的认识有利于阐明细菌的致病机制、人体对细菌的免疫反应过程、疫苗的研制等。将不同地区分离到的MC经对细菌外膜蛋白(outer membrane protein,OMP)进行纯化、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析发现其成分高度相似。主要OMP的特性已经阐明,并用于疫苗的研制。MC外膜包含有类脂-低聚糖(LOS),由一个类脂A核与低聚糖偶合。95%的分离菌中含有三种主要的抗原LOS,根据LOS分子末端连接的糖的不同而分为不同的血清型。LOS可能也是MC致病的毒力成分。大多数MC都表达菌伞,菌伞与人体上皮细胞的糖(神经)鞘脂受体结合,从而黏附在呼吸道上皮细胞上,启动感染的过程。

发病机制

  MC可引起儿童和成人黏膜感染。细菌自呼吸道定植的部位可向邻近区域扩散出现感染的临床症状。鼻咽部的MC可经由欧氏管进入中耳导致中耳炎。有研究证实引起中耳炎的致病菌包括MC在呼吸道的定植是发生中耳炎的首要步骤,然而有病原菌的定植并不一定引起感染。成人COPD患者MC自正常寄植部位如何移行引起下呼吸道感染的机制尚知之甚少。OMP有A至H等8种主要蛋白,分子量为(21~98)×103,具有血凝作用。近年一种新的0MP称为高分子量OMP或称为普遍存在的表面蛋白(ubiquitous surface protein A,UspA)引起了人们的广泛重视,是由两种基因编码,其编码的蛋白序列同源性在90%以上。UspAl编码基因的变异导致其编码蛋白黏附功能大大降低,纯化的蛋白对HEp-2细胞有亲嗜性,并可与纤连蛋白结合,此表现型的菌株毒力降低;UspA2基因是补体耐受(complement resistance)基因,其蛋白易与玻璃体结合s蛋白结合。动物实验证明这两种蛋白具有将细菌从肺部清除的功能。UspA的两种蛋白是目前研究最深入的MC蛋白,其作为疫苗的研制仍未成功。MC表面有两种受体分别称为运铁蛋白结合蛋白(TbpA和TbpB)、乳铁蛋白结合蛋白(LbpA和LbpB)。编码这些蛋白的基因具有部分同源性,而且这些蛋白也存在于奈瑟菌嗜血杆菌等革兰阴性菌体表面,是为细菌的致病因子。编码基因的变易或缺失可影响其致病性及免疫原性。MC产生的β内酰胺酶不仅保护着细菌产生的各种致病性的酶,而且使得其他严重呼吸道合并感染如肺炎链球菌、未分型流感嗜血杆菌感染对青霉素治疗无效。细菌间可发生与耐药相关性的基因传导,如Bootsma等发现MC与革兰阳性微生物偶有交叉耐药基因存在。此现象表明MC具有间接致病性。事实上,因上述情形而治疗失败已有报道,说明无论MC是纯培养阳性,还是混合培养阳性都具有重要的临床意义。老年患者痰标本常可分离出补体耐受菌株。补体耐受可认为是MC的一种致病因素:儿童89%的下呼吸道分离MC菌株对补体介导的杀灭作用具有耐受性;而上呼吸道分离菌则多数敏感(58%)。补体耐受菌株可与人玻璃体结合蛋白结合形成阻碍补体攻击的膜复合物,从而抑制补体的最终通路。

卡他莫拉菌感染诊断


革兰染色镜下
卡他莫拉菌在革兰染色镜下
  该菌可引起人类多种感染。如急性中耳炎、上颌窦炎和下呼吸道感染,亦可引起脑膜炎、心内膜炎、尿道炎,婴儿和儿童眼结膜炎、角膜炎和败血症。近来报道MC尚可致男女性生殖泌尿道的感染如前庭大腺脓肿、男性尿道炎等。该菌产生β内酰胺酶的菌株渐多,为临床治疗带来一定困难。中耳炎:3岁以前的儿童80%曾患有至少一次中耳炎。反复出现中耳炎的儿童常伴有语言发育延迟。采用鼓膜穿刺术对中耳炎致病因子进行多中心研究,20年间美国欧洲有15个研究中心对穿刺得到的中耳液进行培养鉴定,得到完全一致的结论:中耳炎的主要致病菌为肺炎链球菌、未分型流感嗜血杆菌和MC,其中15%~20%为MC。近来采用较细菌培养更敏感的PCR方法对穿刺液进行鉴定,可能会得到更高的MC阳性率。COPD患者的下呼吸道感染:因为MC与其他奈瑟菌从革兰染色及菌落形态上难以区别,故直到近15年来,其引起的COPD者下呼吸道感染始被重视。以下证据表明MC感染加速了COPD的进程:病情加速进展的COPD患者痰培养革兰染色优势菌为MC,有时甚至为MC纯培养;COPD病情加速的某些患者经气管穿刺吸痰可纯培养出MC;被认为是MC感染使COPD恶化的患者应用有效的抗菌药后病情改善;痰中有MC的COPD恶化者可检测出对MC的特异性免疫反应。目前估计MC感染是继未分型流感嗜血杆菌感染造成COPD病情恶化的第二位原因,30%由MC引起。COPD患者在MC感染后的临床表现与其他细菌感染的表现没有区别,可出现咳嗽、咳痰增加,呼吸困难加重等。痰标本革兰染色细胞内外均可发现大量革兰阴性的双球菌。老年人肺炎:位于美国及欧洲的研究中心发现MC是引起相当比例的老人肺炎患者的致病菌,因为MC可寄生于呼吸道而不出现任何症状,所以很难精确判定老人肺炎的比例,但一项前瞻性研究表明老人社区获得性肺炎中10%由MC引起,多数感染者有基础疾病如COPD、心脏衰竭、糖尿病等。虽然老人发生MC肺炎后病情危重,但暴发性肺炎少见。院内呼吸道感染:20世纪80年代人们即关注到MC可造成院内下呼吸道感染,已有几起呼吸科病房暴发的报道。这些成年患者往往都有肺心病的基础。对暴发流行的分离菌进行鉴定发现有些暴发是有多种MC菌株引起,而另一些暴发则来自同一克隆,表明MC可在人与人之间传播。鼻窦炎:经鼻窦灌洗可得到鼻窦炎患者的标本,培养发现引起成人和儿童鼻窦炎的致病菌依次为未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和MC。败血症:近来有文献报道MC可致败血症。MC引起的败血症少见,可发生于任何年龄的人群中,从新生儿到老人,病情表现较大差别,从轻微症状到危及生命。基础疾病是决定预后的关键因素。在病毒感染后,MC可引起儿童细菌性气管炎。MC还可导致儿童眼结膜炎和角膜炎,其所造成的致死性脑膜炎也有一例报道。

  根据各系统的临床表现、实验室检查等可判断感染发生的部位,细菌培养到MC为确诊依据,应注意有基础疾病和免疫力低下的患者感染的临床表现可不典型。要依赖痰菌培养生化鉴定和涂片革兰染色,有条件者可进行分子生物学检测。

预防和治疗

预防

卡他莫拉菌感染
  卡他莫拉菌感染
  儿童和成人感染后会产生特异性IgG,可能具有保护作用。MC感染的动物模型表明用小鼠经黏膜免疫较之全身免疫效果更好。OMP成分中的B1,CopB/OMP B2,LbpB,OMP CD,OMP E,OMP G,TbpB和UspA都曾用于疫苗的研究,但均无确切结论。估计研制出可用于临床的有效的疫苗仍需10年时间。

治疗

  自1970年代以来产生β内酰胺酶的MC菌株在美国和欧洲迅速增加,是细菌耐药性出现的一个实例。对产生β内酰胺酶的MC株,即使药敏实验对氨苄西林敏感也要避免应用氨苄西林,因为氨苄西林可诱导MC产生β内酰胺酶。MC所致许多感染均可口服抗生素治疗。MC对以下药物通常是敏感的:阿莫西林-克拉维酸、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲恶唑)、四环素、第二代口服头孢菌素、大环内酯类、氟喹诺酮类等。MC也对替卡西林、哌拉西林、注射用头孢菌素、氨基糖苷类抗生素敏感。对青霉素、氨苄西林、万古霉素克林霉素林可霉素耐药。因此对MC菌感染者,建议首选头孢唑林和(或)氨基糖苷类抗生素。此外,对于原发病的治疗,增强抵抗力、加强营养支持疗法等亦十分重要。

预后

  患者多有基础疾病如肺心病、肿瘤、糖尿病等。病死率高达21%。

药敏研究近况


  卡他莫拉菌一直被认为是呼吸道正常寄居菌群,一般不致病。但近年来的研究表明,该菌可导致多种急慢性感染,如儿童慢性鼻窦炎、中耳炎、脑膜炎、心内膜炎和败血症,现已跃居为小儿呼吸道感染的第3 位致病菌。本菌可产生β-内酰胺酶,使其对抗生素的耐药性较强。

国内药敏研究现状

  目前,卡他莫拉菌的致病性已引起国内学者们的关注,但NCCLS(国际临床实验室标准化委员会) 仍未明确卡他莫拉菌的药敏结果判断标准,所以许多文献所报道的卡他莫拉菌的药敏结果缺乏一致性,其结果相差较大。高传化等[ 1 ]报道,该菌对青霉素、苯唑青霉素、氨苄青霉素的耐药率分别为22. 8 %、14. 9 %和19. 1 %。而何巧洁等[ 2 ] 对大连医学院下呼吸道感染该菌病例的研究结果表明,其对青霉素、苯唑青霉素耐药率达50 %以上。储青[ 3 ]报道该菌对青霉素的耐药率为70 % ,对氨苄青霉素耐药率为29 %。上述结果表明,对卡他莫拉菌感染的治疗,青霉素类抗生素已不能作为首选药物。卡他莫拉菌对第一代头孢类抗生素如头孢唑林、头孢噻吩的耐药率为20 %左右[ 2 ,3 ] ,而对第二代、第三代头孢类抗生素比较敏感[ 2~4 ] 。对于大环内酯类抗生素普遍敏感,如红霉素乙酰螺旋霉素罗红霉素的耐药率分别为6 %、2 %、3 %[ 4 ] ,但也有报道红霉素的耐药率达50 %[ 1 ] 。磺胺类曾作为治疗卡他莫拉菌感染的有效药物,但目前对复方新诺明的疗效有较大分歧,其耐药率为9 %~70 %[ 4 ,5 ] ,其结果有待进一步证实。卡他莫拉菌对喹诺酮类、氨基糖苷类、四环素和氯霉素高度敏感,但个别地区如北京对四环素的耐药率达45 %[ 4 ,5 ] 。

国外药敏研究现状

  在国外,卡他莫拉菌已成为继肺炎链球菌和嗜血流感杆菌之后的第3 位院外感染的条件致病菌。许多学者致力于卡他莫拉菌的耐药状况研究,其结果的判定多用NCCLS 对流感杆菌的判定标准。

  1. 青霉素类:由于卡他莫拉菌产β-内酰胺酶率急剧升高,导致其对青霉素类抗生素普遍耐药。Daniel 等[ 6 ] 1997~1998 年对亚洲和欧洲48 个地区的研究结果表明,卡他莫拉菌对阿莫西林的最低抑菌浓度(MIC90 ) 为8mg/ L 。Bandak等[ 7 ]对1998~1999 年15 个国家卡他莫拉菌抗生素的耐药分析中得出,其中阿莫西林MIC90 为4mg/ L 。Fluit 等[ 8 ] 对167 例来源于20 家欧洲医院的卡他莫拉菌研究表明,青霉素耐药率为92 %。青霉素类抗生素已不能做为治疗卡他莫拉菌感染的一线药物,对于β-内酰胺酶阳性的菌株,不管药敏结果是否敏感,均应视为对青霉素、阿莫西林及氨苄西林耐药。

  2. 头孢类抗生素:目前,国外报道卡他莫拉菌对第三代头孢类抗生素普遍敏感,而对第二代头孢类抗生素均存在不同程度的耐药。Daniel 等[ 6 ]报道头孢呋辛MIC90为2mg / L ,头孢曲松MIC90为0. 5~1. 0mg / L 。Bandak 等[ 7 ] 报道头孢呋辛与前者相同,头孢克洛的MIC90 为1mg/ L 。头孢丙烯MIC90为8mg / L ,氯碳头孢的MIC90为2mg / L 。结果表明头孢丙烯的敏感性很差。在亚洲太平洋地区,Larrson 等[ 9 ] 从南印度收集的卡他莫拉菌的药敏结果表明,其对头孢噻肟比较敏感。尽管头孢类抗生素的MIC 呈上升趋势,但第三代头孢类抗生素对治疗卡他莫拉菌感染目前仍很有效。

  3. 大环内酯类:Daniel 等[ 6 ] 报道在亚洲和欧洲,阿奇霉素的MIC90为0. 06mg / L ,克拉霉素为0. 12mg / L 。在北美,阿齐霉素、克拉霉素和红霉素的MIC90 分别为0. 12mg/ L 、0. 25mg/ L 、0. 25mg/ L ,其耐药率为0[ 10 ] ,与国内报道相比存在差异。但在西班牙,红霉素的耐药率呈上升趋势[ 11 ] 。

  4. 喹诺酮类:卡他莫拉菌对喹诺酮类极度敏感。Daniel等[ 6 ]报道左氟沙星对卡他莫拉菌的MIC90 为0. 06mg/ L 。Bandak 等[7] 报道欧洲、南非、拉丁美洲环丙沙星MIC90 为0. 03mg/ L 。另有报道在加拿大,卡他莫拉菌对环丙沙星、左氟沙星的耐药率均≤1 %[12] 。Nightingale[ 13 ] 报道莫氟沙星(BAY1228039) —— 一种新的82甲基2氟喹诺酮类抗生素,对卡他莫拉菌的MIC90为0. 25mg/ L 。

  5. 其他抗生素:β-内酰胺酶抑制剂对产β-内酰胺酶的菌株有较强活性。Daniel 等[ 6 ]报道在日本英国德国法国意大利,阿莫西林/ 棒酸对卡他莫拉菌的MIC90 为0. 25mg/L ,在西班牙为0. 5mg/ L 。对氨基糖苷类,在西班牙,17 %分离株对链霉素耐药,对卡那霉素、新生霉素也有耐药株存在[ 11 ] 。Larrson 等[ 9 ]对南印度的报道为卡他莫拉菌对氯霉素和四环素都比较敏感,对TMP/ SMZ 15 %表现为敏感性下降,9 %表现为耐药。在台湾,8. 8 %和14. 4 %的分离株对SMZ及四环素耐药[ 14 ] ,其原因有待进一步研究。

耐药机制


卡他莫拉菌的研究
 卡他莫拉菌的研究
  卡他莫拉菌对青霉素类抗生素普遍耐药的原因是β-内酰胺酶中的BRO 内酰胺酶的产生所致。自1977 年首次报道β-内酰胺酶阳性菌株后,β-内酰胺酶阳性率急剧上升。最近文献报道在北美和欧洲,β-内酰胺酶的阳性率高于90 % ,研究中未发现有明显的地区变化[ 15 ] 。在亚洲太平洋地区, β-内酰胺酶的阳性率为68 %[ 9 ] 。在台湾,β-内酰胺酶的阳性率为98. 5 %[ 14 ] 。BRO 内酰胺酶是位于细菌外膜上的一种33kD 的脂蛋白,是由染色体介导的,基因可能位于结合转座子上。目前发现有三种BRO 内酰胺酶,即BRO-1 酶、BRO-2酶和BRO-3 酶。耐药株中约90 %产BRO-1 ,其余10 %产BRO-2 酶, 极个别的菌株产BRO-3 酶[ 5 ] 。国外也有报道BRO-1 酶和BRO-2 酶产生率分别为97. 5 %和2. 5 %[ 16 ] 。与产BRO-2 酶的菌株相比,产BRO-1 酶的菌株具有更高的MIC ,原因在于,BRO-1 的高转录活性可产生更多的BRO-1酶,而BRO-2 酶产酶量的下降是由于卡他莫拉菌β-内酰胺酶基因(bla) 增强子区的21bp 缺失所致[ 17 ] 。有报道对于所有产BRO-2 酶的菌株,阿莫西林的MICs 为1mg/ L ,而大量β-内酰胺酶阳性对阿莫西林MICs 为1mg/ L 的菌株中产BRO-1 酶的菌株占88. 1 %[ 16 ] 。在BRO-1 酶阳性的菌株中也存在许多菌株对阿莫西林敏感,说明产酶与其耐药性并不完全一致,可能还有其他机制存在。另外,有报道8 %青霉素耐药菌株的β-内酰胺酶为阴性,其原因可能是由TEM-1β-内酰胺酶所致[ 11 ] 。

  目前,在国内外均有耐四环素菌株的报道。在台湾,卡他莫拉菌对四环素的耐药率为14. 4 %[ 14 ] , 在北京为45 %[ 5 ] 。有人分析了四株四环素耐药菌株,结果表明在细菌染色体上携带有TetB 基因,该基因不能被转移[ 8 ] 。对同一地区此种菌株的分析结果表明,该种耐药性的传播是由同种菌株的扩散造成的。

  卡他莫拉菌对氨基糖苷类耐药,据报道是由于耐药菌株可产生氨基糖苷类修饰酶,但对此酶尚需做进一步研究[ 12 ] 。

  大量卡他莫拉菌耐药菌株的出现与广谱抗生素的广泛应用有关。Thrane 等[ 19 ]对应用抗生素治疗0~5 岁儿童中耳炎的研究发现,经抗生素治疗组与未接受抗生素组相比,前者培养出的卡他莫拉菌β-内酰胺酶阳性率高于后者,尽管其统计学结果无显著意义,但表明了这样一种趋势,即随着广谱抗生素的应用,细菌的β2内酰氨酶阳性率升高。

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